Wegovy, Monjauro, Saxenda u Ozempic. Seguro que has oído alguno de estos nombres recientemente. Y es que el uso de los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA) se está extendiendo entre la población, especialmente como herramienta para la pérdida y control de peso. Y ahora, tras la reciente aprobación en la Unión Europea del primer GLP-1 RA en formato oral, es probable que esta tendencia continúe creciendo.
¿Cuál es su origen?
Los GLP-1 RA no son precisamente nuevos, sino que aparecieron hace más de 20 años. El primer medicamento de esta familia, la exenatida, fue aprobado por la FDA en 2005 para ayudar a controlar los niveles de glucosa en sangre en adultos con diabetes tipo 2. Desde entonces, se ha convertido en el principal tratamiento para esta patología, y su uso se amplió a otras patologías metabólicas, incluida la obesidad.
En la actualidad, existen diferentes fármacos de esta familia, comercializados bajo distintas marcas y, en su mayoría, administrados por vía subcutánea con una frecuencia diaria o semanal:
- Semaglutida
- Tirzepatida
- Liraglutida
- Dulaglutida
- Exenatida
Dado que el efecto de estos fármacos está estrechamente relacionado con procesos que tienen lugar en los sistemas digestivo y endocrino, es razonable considerar que el microbioma intestinal pueda contribuir a su efecto. Comprender esta interacción es clave para conocer mejor la respuesta a los GLP-1 RA y avanzar hacia un uso cada vez más eficaz y personalizado de estos tratamientos.
¿Cómo actúan estos fármacos?
Los GLP-1 RA actúan imitando la acción de la hormona GLP-1. Esta hormona desempeña un papel fundamental en la regulación de la glucosa, pero sus funciones van mucho más allá del control de la glucemia. GLP-1 participa en distintos procesos que afectan a órganos y sistemas como el páncreas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central y el sistema inmunitario. Por ello, los tratamientos basados en GLP-1 RA se han relacionado con efectos potencialmente beneficiosos más allá de la diabetes y la obesidad, incluyendo mejoras en determinados parámetros de la función hepática, la inflamación y la apnea del sueño, así como posibles efectos sobre otras alteraciones óseas o neurodegenerativas.
Entre sus principales funciones, GLP-1 estimula la secreción de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados y reduce la liberación de glucagón, contribuyendo así al control de la glucemia. Además, favorece la supervivencia de las células β pancreáticas. A nivel gastrointestinal, ralentiza la motilidad intestinal, mientras que a través del sistema nervioso central contribuye a aumentar la sensación de saciedad y reducir el apetito.
GLP-1 se produce principalmente ante la respuesta a la llegada de nutrientes al intestino y es secretado por las células L, localizadas principalmente en el íleon y el colon. Dentro de esta regulación, los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) tienen un papel crucial, especialmente el butirato, que promueve la liberación de esta hormona.
Aunque los mecanismos responsables de la reducción del apetito todavía no se conocen por completo, sabemos que los receptores de GLP-1 están presentes en diferentes órganos y regiones del sistema nervioso central. Su activación puede influir en distintos circuitos, conectando las señales procedentes del aparato digestivo con áreas del cerebro, como el hipotálamo, implicadas en el control del apetito.
¿Qué papel juega el microbioma?
Dada la relación entre el microbioma intestinal y numerosos procesos metabólicos, es razonable suponer que también pueda participar en la regulación del GLP-1. Las comunidades microbianas del intestino producen y transforman diferentes metabolitos capaces de influir en esta vía, entre ellos los SCFAs, los ácidos biliares y los lipopolisacáridos. Alternativamente, el microbioma puede influir en la degradación o biodisponibilidad de esta hormona, e incluso, diferentes estudios han relacionado estados de disbiosis con una menor respuesta a GLP-1, así como con la obesidad y alteraciones en la función de la insulina.
Diferentes estudios han confirmado asociaciones entre la composición y actividad del microbioma, el metabolismo y la respuesta a los tratamientos con GLP1-RA. Estos cambios implican procesos metabólicos relevantes, como la homeostasis de la glucosa, el metabolismo lipídico y la regulación del apetito. Incluso algunas evidencias en modelos animales, sugieren que la degeneración cognitiva asociada a diabetes se ve empeorada tras el tratamiento con antibióticos lo que apunta a una posible conexión entre el microbioma, el metabolismo y la función cerebral.
Principales hipótesis y avances actuales
Si bien el origen de la interacción entre los GLP1-RA y el microbioma no ha sido todavía esclarecido, a continuación se describen las diferentes hipótesis que están siendo estudiadas:
- Los GLP-1 RA modifican el microbioma y estos cambios contribuyen a la pérdida de peso.
- Los GLP-1 RA provocan cambios metabólicos por otras vías que, como consecuencia, modifican el microbioma.
- La composición y actividad del microbioma de cada individuo pueden influir en la respuesta al tratamiento.
- Los cambios en el apetito y en los hábitos alimentarios asociados al tratamiento modifican, a su vez, el microbioma.
- Los GLP-1 RA alteran la motilidad y el tránsito intestinal, generando cambios en las condiciones del entorno intestinal que pueden afectar a las comunidades microbianas.
Cuando analizamos los cambios del microbioma a nivel taxonómico, la imagen adquiere más complejidad, ya que los resultados varían en función del fármaco estudiado, la duración del tratamiento y las características de los individuos analizados. Por ejemplo, en algunos tratamientos se ha observado un aumento en la presencia filos beneficiosos como Bacteroidota, mientras se reducía la presencia de organismos pertenecientes a los filos Firmicutes y Proteobacteria, asociados a obesidad. En otros, sin embargo, se han descrito patrones diferentes, describiendo una reducción de diferentes géneros asociados a obesidad, como Roseburia y Marvinbryantia.
Estos resultados apuntan a una interacción dinámica entre el tratamiento y el microbioma, dependiendo ésta del mecanismo de acción del fármaco, la duración del tratamiento, los cambios en la alimentación y las características individuales del microbioma. Así pues, estos resultados ponen de manifiesto el potencial de las terapias personalizadas y plantean la posibilidad de que, en determinados pacientes con alteraciones del microbioma, la combinación de los GLP-1 RA, con estrategias intervencionales dirigidas a modular o restaurar el microbioma (mediante prebióticos, probióticos u otras aproximaciones), puedan mejorar la respuesta al tratamiento.
Limitaciones y perspectivas en el ámbito de la nutrición
A pesar del creciente interés por la relación entre el microbioma y los GLP-1 RA, nuestro conocimiento sobre esta interacción es todavía limitado. Gran parte de la evidencia disponible procede de estudios realizados en pacientes con diabetes, por lo que todavía se desconoce si lo observado se replica en otras condiciones. Es de esperar que, en los próximos años, el uso combinado de diferentes tecnologías ómicas y la integración de los datos obtenidos, permita comprender mejor los mecanismos que conectan el microbioma con la respuesta a estos tratamientos.
Otra limitación frecuente en los estudios disponibles es la dieta, la cual, a pesar de ser un factor fundamental tanto en la composición y actividad del microbioma como en la respuesta al tratamiento, no siempre es considerada como variable relevante en el diseño experimental. Por ello, es importante desarrollar estudios que incorporen de forma adecuada los hábitos y patrones alimentarios, así como investigar el posible efecto de intervenciones dirigidas a modular el microbioma, como prebióticos, probióticos y otras estrategias, sobre la respuesta a los GLP-1 RA, especialmente en pacientes que presentan una respuesta limitada a estos fármacos.
Comprender esta interacción con la dieta no es solo crucial en el ámbito farmacológico. Los GLP-1 RA producen cambios importantes en el apetito y los patrones alimentarios, lo que podría tener consecuencias sobre el consumo. En este nuevo escenario, va a ser necesario adaptar también los productos alimentarios a las necesidades de las personas que siguen estos tratamientos, priorizando características como una mayor densidad nutricional y un contenido adecuado de proteínas y fibra, incluso en porciones de menor tamaño.
Por ello, comprender cómo interactúan todos estos elementos es cada vez más relevante ya que su integración puede ayudarnos no solo a comprender mejor la respuesta a estos tratamientos, sino también a desarrollar estrategias nutricionales más eficientes y adaptadas a las necesidades de cada individuo.
Referencias
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